結(jié)直腸癌（CRC）作為全球第三常見的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡最主要的原因之一。隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高、生活節(jié)奏越來越快以及飲食結(jié)構(gòu)的持續(xù)改變，我國CRC的發(fā)病率越來越高。目前，免疫檢查點阻斷療法在CRC中的療效并不可觀，亟需尋求CRC免疫抑制的新策略。近日，美國癌癥免疫治療學會（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）的官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer在線發(fā)表了南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院病理科趙亮教授團隊的研究成果：METTL3-VISTA axis-based combination immunotherapy for APC truncation colorectal cancer，報道了截短APC通過METTL3-HIF1α信號軸上調(diào)免疫檢查點VISTA，揭示了APC截短突變型CRC免疫逃逸的新機制。

該研究聚焦于CRC早期特征性分子事件——APC突變。截短突變是APC突變的主要形式，然而截短APC在CRC免疫微環(huán)境中的確切作用尚不明確。該研究率先在CRC中開展截短APC蛋白本身與腫瘤免疫微環(huán)境的相關(guān)機制探究。使用ApcMin/+小鼠結(jié)腸腺癌模型，并利用多重免疫組化染色和流式細胞術(shù)得出APC突變介導CRC進展中免疫抑制性微環(huán)境形成及CRC細胞的免疫檢查點VISTA表達升高；應(yīng)用生信分析揭示ApcMin/+腫瘤上調(diào)HIF1信號通路，并構(gòu)建APC截短子（APC978?）及小鼠盲腸原位移植瘤模型得出APC978?-HIF1α軸促進CRC免疫抑制微環(huán)境形成及VISTA表達上調(diào)；通過構(gòu)建Mettl3fl/flvil1-Cre+/-小鼠結(jié)腸腺癌模型得出METTL3敲除后對CRC微環(huán)境中MDSCs浸潤減少，且VISTA表達下調(diào)；利用染色質(zhì)共沉淀及雙熒光素酶報告基因得出HIF1α促進MCP-1和MIF的轉(zhuǎn)錄活性；通過MeRIP-qPCR實驗得出METTL3對HIF1α的m6A依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)控；引用VISTA人源化小鼠腸漿膜下移植瘤模型，得出METTL3抑制劑（STM2457）及VISTA單抗（Onvatilimab）顯著抑制APC截短突變型CRC進展。

該研究表明截短APC（APC978?）上調(diào)METTL3表達，介導HIF1α的m6A甲基化增加及其高表達，從而通過促進MCP-1和MIF的轉(zhuǎn)錄活性以招募腫瘤微環(huán)境中MDSCs浸潤。另一方面，HIF1α介導CRC細胞上免疫檢查點VISTA高表達，從而削弱CRC的免疫監(jiān)視。APC978?- METTL3- VISTA軸為METTL3特異性抑制劑及VISTA單抗在APC截短突變型CRC中的應(yīng)用提供了科學依據(jù)。

圖1：APC978?介導的結(jié)直腸癌免疫抑制示意圖。

該文章的通訊作者為南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院病理科趙亮教授，第一作者為趙亮教授的博士后伍嶺，碩士研究生柏睿及博士研究生張鈺潔為共同第一作者。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39653551/

病理科簡介

我院病理科是國家臨床病理住院醫(yī)師規(guī)范化培訓基地、佛山市“十四五”醫(yī)學重點?？?、順德區(qū)第五周期醫(yī)學重點?？?、順德區(qū)域病理診斷中心牽頭單位、佛山市醫(yī)師協(xié)會病理科醫(yī)師分會主委單位、南方醫(yī)科大學病理與病理生理學博士后培養(yǎng)點。近三年承擔國家自然科學基金3項，中國博士后基金2項，廣東省粵佛聯(lián)合基金2項，其中重點項目1項。

同時，作為區(qū)域分子病理診斷中心，實驗室一直致力為臨床提供最精準的基因檢測服務(wù)，中心目前擁有檢測平臺包括FISH、qPCR、一代測序、高通量測序（NGS）等平臺，可提供的檢測包括：HER2基因擴增檢測（FISH法）等FISH平臺項目，肺癌13基因檢測（ARMS-PCR法）、腸癌KNPB基因突變檢測(ARMS-PCR法)等qPCR平臺項目，C-KIT基因突變檢測、PDGFRA基因突變檢測、MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測等一代測序平臺項目，和泛癌種實體瘤精準診療1021基因檢測、BRCA1/2基因突變檢測等NGS平臺項目，為臨床精準診療提供了堅實保障。